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上海光源助力破解新冠肺炎病毒關鍵蛋白結構
文章來源:    發布時間:2020-04-03

201912月以來,新冠肺炎(CoVID-2019)爆發肆虐全球,截止42日,全球累計確診病例已超過91萬,導致4萬多人死亡,感染和死亡病例還在持續增加。到現在爲止,尚無針對該傳染病的特異性治療藥物或疫苗,故對于病毒的結構、功能及發病機理的研究顯得至關重要。 

疫情就是命令,上海光源作爲大科學裝置用戶平台,積極響應科研戰線的迫切需求,20201月份起開設綠色通道全力支持新型冠狀病毒”研究的科研攻關在主動征集用戶研究的同時,上海光源緊急組織、協調加速器、光束線站、公用設施等相關專業技術和運行人員,迅速恢複正在停机维护的加速器,恢複光束线站,特别是晶體學線站BL17U1BL18U1BL19U1)的運行開放。生物大分子晶體學方法是利用晶體X射線衍射手段開展生物大分子高精細結構研究的重要技術手段上海光源晶體學線站近年來抗擊禽流感H1N1H7N9等)、嚴重急性呼吸綜合症(MERS)、寨卡、埃博拉病毒重大傳染病研究中都發揮了積極作用,及時幫助科研人員闡明病毒入侵細胞的分子機制,争分夺秒与病毒“赛跑”,为抗擊疫情提供利器。 

結合用戶團隊研究工作的開展,上海光源分別112日、22~3日、211日、217223日安排了實驗機時。 

2020112日上海科技大學饒子和/楊海濤團隊開展實驗,126日研究團隊率先公布了2019-新型冠狀病毒3CL水解酶(Mpro)的高分辨率晶體結構(數據BL17U1采集),緊接著PDB蛋白質數據庫將其評選爲2月明星分子,并且撰文指出“作爲第一个被解析的2019-新型冠狀病毒的蛋白結構,3CL水解酶(Mpro)結構数据的及時公开,将推进对于新型冠狀病毒这一新发现人类病原体的研究及药物发现,有助于科研人员及临床医生及時应对新型冠狀病毒的疫情。”为方便更多的科技工作者第一时间开发以该水解酶为靶点的抗2019-新型冠狀病毒药物,在PDB可下載前,團隊就已爲國內外300多家高校、研究機構及公司的實驗室直接提供了結構數據。研究團隊解析出的病毒結構已第一時間向全社會公布,以便有更多的科技工作者、特別是藥物研發的科技人員使用,在科技戰線支持全球抗疫。 

 

COVID-19 3CL水解酶(Mpro)晶體結構(PDB entry 6LU7) 

相關鏈接:https://www.rcsb.org/news?year=2020&article=5e39e03fa5007a04a313edc3 

2020211日上海光源团队帮助中國科學院微生物研究所齐建勋团队收集和处理病毒蛋白晶体衍射数据,取得了重要进展。220日中科院微生物所將數據上傳至國家微生物科學數據中心(編號:NMDCS0000001),向全社會共享了2019新型冠狀病毒蛋白(S蛋白)受体結合区域(RBD)和人受體ACE2複合物2.5埃分辨率晶體結構(數據BL17U1采集),首次揭示S蛋白如何與受體ACE2在原子層面相互作用。新冠狀病毒屬于囊膜病毒,表面的刺突蛋白(S)在病毒的入侵过程中至关重要。其负责识别和結合宿主细胞表面的受体并在促使病毒囊膜与宿主细胞膜的融合,介导病毒进入细胞。此外,S也是重要的免疫原,是疫苗设计和治疗性抗体的关键靶点。因此,解析其与受体的複合物三维結構可为靶向二者界面的干预手段开发提供重要的結構依据,对于疫苗和抗体研发具有十分重要的意义,对目前基于S蛋白的血清學診斷試劑研發也有指導作用。這對于傳染病防控和風險評估具有重要意義,爲進一步疫苗設計及抑制劑篩選提供結構基礎。 2020325日,《Cell》 在線發表題爲“Structural and functional basis of SARS-CoV-2 entry by using human ACE2”的研究論文。 

COVID-19 S蛋白RBD-ACE2複合物晶體結構 (PDB entry 6LZG) 

相關鏈接:DOI: 10.1016/j.cell.2020.03.045 

2020217日上海光源團隊幫助清華大學王新泉和張林琦團隊收集和處理病毒蛋白晶體衍射數據,取得了重要進展。218日清華大學對外公布解析了新型冠狀病毒(2019-nCoV)表面刺突糖蛋白受体結合区(receptor-binding domain, RBD)與人受體ACE2蛋白複合物的晶體結構(數據BL17U1采集),准確定位出新冠病毒RBD和受體ACE2的相互作用位點,闡明了新冠病毒刺突糖蛋白介導細胞侵染的結構基礎及分子機制,從而爲治療性抗體藥物開發以及疫苗的設計奠定了堅實的結構基礎。2020330,Nature》以“Accelerated Article Preview”方式在線發表了題爲(Structure of the SARS-CoV-2 spike receptor-binding domain bound to the ACE2 receptor)的研究論文。 

COVID-19 S蛋白RBD-ACE2複合物晶體結構(PDB entry 6M0J) 

相關鏈接:https://www.nature.com/articles/s41586-020-2180-5 

新冠病毒表面蛋白与人体细胞受体複合物結構的解析,为后续一系列工作打下了坚实的基础,在上海光源本轮绿色通道期间,已经帮助国内科研人员及時掌握了关键蛋白結構信息,还有一些研究团队如复旦大学闻玉梅院士/楊振霖團隊、中科院藥物所蔣華良院士/许叶春团队的工作在推进整理中(數據采集在BL17U1BL18U1BL19U1完成)。上海光源4月起正式恢複开放,将继续优先支持新冠相关药物筛选和研发工作。